I promettenti risultati nello studio di fase tre della terapia genica della LHON
La neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON) è una malattia neurodegenerativa mitocondriale del nervo ottico a trasmissione materna.
È la più comune malattia del DNA mitocondriale (mtDNA) che colpisce da circa 1 su 30.000 a 1 su 50.000 persone, in particolare giovani maschi adulti. La fisiopatologia della LHON è caratterizzata dalla perdita selettiva delle cellule gangliari della retina (RGC) e dei loro assoni, portando alla perdita della vista bilaterale in maniera progressiva e rapida. La prognosi visiva è infausta e la maggior parte dei pazienti ha un decadimento visivo a 20/200 entro il primo anno dalla comparsa della malattia.
Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber
Indice La neuropatia ottica ereditaria di Leber (dall’inglese Leber Hereditary Optic Neuropathy – LHON) è una patologia mitocondriale molto rara che colpisce le cellule ganglionari del nervo ottico. Si manifesta
REVERSE è uno studio clinico di fase 3 randomizzato, in doppio cieco multicentrico che ha valutato l’efficacia di una singola iniezione intravitreale di rAAV2 / 2-ND4 in soggetti con perdita della vista da neuropatia ottica ereditaria di Leber (LHON).
Il rAAV2 / 2-ND4 (GS010) è un virus adeno-associato con difetto di replicazione ricombinante, sierotipo 2, che contiene un cDNA modificato che codifica per l’ND4 mitocondriale wild-type umano proteina e un MTS specifico per la traslocazione della proteina nella matrice mitocondriale.
Sono stati trattati un totale di 37 soggetti portatori della mutazione m.11778G> A (MT-ND4) e con durata della perdita della vista compresa tra 6 e 12 mesi. L’occhio destro di ciascun soggetto è stato assegnato in modo casuale al trattamento con rAAV2 / 2-ND4 (GS010) o iniezione placebo. L’occhio sinistro ha ricevuto il trattamento non assegnato all’occhio destro.
Inaspettatamente, è stato osservato un miglioramento visivo sostenuto in entrambi gli occhi durante il periodo di follow-up di 96 settimane. Al termine del periodo, gli occhi trattati con rAAV2 / 2-ND4 hanno mostrato un miglioramento medio dell’acuità visiva corretta (BCVA) di -0,308 LogMAR (+15 lettere ETDRS). Un miglioramento medio di -0,259 LogMAR (+13 lettere ETDRS) è stato osservato negli occhi trattati con placebo.
Alla settimana 96, 25 soggetti (68%) hanno avuto un recupero clinicamente rilevante della BCVA dal basale in almeno un occhio e 29 soggetti (78%) hanno avuto un miglioramento della vista in entrambi gli occhi.
Si ipotizza che gli effetti positivi prodotti dal trattamento, anche nell’occhio controlaterale, siano imputabili al trasferimento inter-occhio del vettore virale rAAV2 / 2-ND4.
In uno studio sui roditori, un colorante tracciante iniettato per via intravitreale negli occhi del ratto è stato rilevato nervi ottici degli occhi controlaterali non iniettati: questo lascia supporre che ci sia un trasferimento assonale o gliale attraverso le vie visive anteriori. Esistono anche prove a sostegno della diffusione transneuronale, possibilmente attraverso meccanismi di trasferimento sinaptico.
È stato dimostrato che i mitocondri possano migrare lunghe distanze negli assoni per distribuire l’energia e consentire l’attività neuronale distale, infatti i mitocondri all’interno degli assoni delle RGC possono anche essere inghiottiti nelle vescicole ed esportati negli astrociti che si trovano ad alta densità nella testa del nervo ottico e quindi immagazzinati negli endosomi.
La fitta rete di processi astrocitari interconnessi potrebbe, quindi, consentire il trasferimento da cellula a cellula a lunga distanza di elementi citoplasmatici tramite giunzioni di membrana. Un altro ipotetico meccanismo alla base del miglioramento controlaterale è la plasticità cerebrale con riorganizzazione delle aree visive contribuendo al miglioramento visivo degli occhi controlaterali non iniettati.
La terapia si propone di salvare le cellule ganglionari retiniche dalla mutazione causata dalla LHON sostituendo il gene difettoso.
Questo importante passo si aggiunge alle terapie geniche recentemente introdotte nel trattamento di altre forme gravi ed invalidanti patologie retiniche eredo-familiari.
Nota per il lettore:
Quando uno studio è in fase tre: si è arrivati al punto di capire quanto è efficace il farmaco, se ha qualche beneficio in più rispetto a farmaci simili già in commercio e qual è il rapporto tra rischio e beneficio. In questa fase, per validare l’efficacia dello studio, i pazienti “arruolati” sono centinaia o migliaia.
