Resultados prometedores en el estudio de terapia génica de fase tres LHON
La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad neurodegenerativa mitocondrial del nervio óptico hereditaria de la madre.
Es la enfermedad del ADN mitocondrial (ADNmt) más común y afecta aproximadamente a 1 de cada 30.000 1 a 50.000 de cada 20 200 personas, en particular a los hombres adultos jóvenes. La fisiopatología de la LHON se caracteriza por la pérdida selectiva de células ganglionares de la retina (RGC) y sus axones, lo que conduce a una pérdida progresiva y rápida de la visión bilateral. El pronóstico visual es malo y la mayoría de los pacientes tienen una discapacidad visual de XNUMX/XNUMX dentro del primer año del inicio de la enfermedad.
Neuropatía óptica hereditaria de Leber
Índice La neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) es una enfermedad mitocondrial muy rara que afecta a las células ganglionares del nervio óptico. Manifiestos
REVERSE es un ensayo clínico de fase 3, aleatorizado, doble ciego y multicéntrico que evalúa la eficacia de una única inyección intravítrea de rAAV2/2-ND4 en sujetos con pérdida de visión por neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).
El rAAV2/2-ND4 (GS010) es un virus adenoasociado con defecto de replicación recombinante, serotipo 2, que contiene un ADNc modificado que codifica la proteína ND4 mitocondrial humana de tipo salvaje y una proteína MTS específica de translocación en la matriz mitocondrial.
Se trataron un total de 37 sujetos portadores de la mutación m.11778G>A (MT-ND4) y con una duración de la pérdida de la visión de entre 6 y 12 meses. El ojo derecho de cada sujeto se asignó al azar para recibir rAAV2/2-ND4 (GS010) o una inyección de placebo. El ojo izquierdo recibió tratamiento no asignado al ojo derecho.
Inesperadamente, se observó una mejora visual sostenida en ambos ojos durante el período de seguimiento de 96 semanas. Al final del período, los ojos tratados con rAAV2/2-ND4 mostraron una mejora media en la agudeza visual corregida (BCVA) de -0,308 LogMAR (+15 letras ETDRS). Se observó una mejora media de -0,259 LogMAR (+13 letras ETDRS) en los ojos tratados con placebo.
En la semana 96, 25 sujetos (68 %) tuvieron una recuperación clínicamente relevante de la BCVA desde el inicio en al menos un ojo y 29 sujetos (78 %) tuvieron una mejora de la visión en ambos ojos.
Se plantea la hipótesis de que los efectos positivos producidos por el tratamiento, también en el ojo contralateral, son atribuibles a la transferencia interojo del vector viral rAAV2/2-ND4.
En un estudio con roedores, un colorante trazador inyectado por vía intravítrea en ojos de rata detectó nervios ópticos de los ojos contralaterales no inyectados: esto sugiere que hay una transferencia axonal o glial a través de las vías visuales anteriores. También hay evidencia que respalda la propagación transneuronal, posiblemente a través de mecanismos de transferencia sináptica.
Se ha demostrado que las mitocondrias pueden migrar largas distancias en los axones para distribuir energía y permitir la actividad neuronal distal; de hecho, las mitocondrias dentro de los axones de RGC también pueden engullirse en vesículas y exportarse a los astrocitos que están en alta densidad en la cabeza del nervio óptico y luego almacenarse en los endosomas.
La densa red de procesos astrocíticos interconectados podría, por lo tanto, permitir la transferencia de larga distancia de célula a célula de elementos citoplasmáticos a través de uniones de membrana. Otro mecanismo hipotético que subyace a la mejora contralateral es la plasticidad cerebral con reorganización de las áreas visuales que contribuye a la mejora visual de los ojos contralaterales no inyectados.
La terapia tiene como objetivo salvar las células ganglionares de la retina de la mutación causada por LHON reemplazando el gen defectuoso.
Este importante paso se suma a las terapias génicas introducidas recientemente en el tratamiento de otras patologías retinianas hereditarias-familiares graves e incapacitantes.
Nota para el lector:
Cuando un estudio está en la fase tres: ha llegado al punto de comprender qué tan efectivo es el medicamento, si tiene más beneficios que medicamentos similares que ya están en el mercado y cuál es la relación entre riesgo y beneficio. En esta fase, para validar la eficacia del estudio, se "inscriben" cientos o miles de pacientes.
